Witchblade est un gant en acier mythique qui a équipé des guerrières tout au long de l'Histoire. Contenant une pierre d'origine mystérieuse et une volonté qui lui semble propre, ce gant est à la fois un atout et une malédiction. Il procure à celle qu'il choisit des perceptions accrues, des réflexes et des capacités de combat phénoménales et peut se muter en épée, voire en armure si besoin est.

Le 11 novembre 2000 est la date à laquelle, selon les prophéties, le Witchblade doit se trouver une nouvelle compagne. C'est ce jour là que Sara Pezzini, lieutenant de la police criminelle de New York, à la poursuite d'un homme qu'elle pense être impliqué dans le meurtre de son amie d'enfance, pénètre dans le musée du millionnaire Kenneth Irons qui est l'actuel propriétaire, mais pas porteur, du Witchblade. Et c'est dans la fusillade qui s'ensuit à l'intérieur du musée que le gant choisit Sara comme nouvel hôte, sous les yeux d'un mysterieux observateur : Ian Nottingham.

Subissant dans un premier temps les visions que lui procure le gant, visions qui lui fournissent des informations sur son enquête en cours, laissant tout d'abord le gant la protéger de son propre chef sans vraiment comprendre ni réagir, Sara, avec l'aide probablement intéressée de Kenneth Irons, va apprendre à maîtriser les pouvoirs du Witchblade et va s'en servir pour venger tour à tour sa meilleure amie, son partenaire et son père en restant toutefois, pour le moment, dans les limites de la loi qu'elle protège en tant qu'officier de Police.

Sara croisera sur son chemin un tueur à gage de la mafia du nom de Jackie Estacado, détenteur d'un autre pouvoir, le Darkness.

La série a fait l'objet de nombreux cross-overs, notamment avec Tomb Raider, Darkness, Aliens vs Predator, Elektra, Wolverine, Lady Death, Magdalena, Vampirella.